焦虑症是最常见的精神疾病之一，全球约有1/9的人患病。2022年，我国患病率达7.57%。焦虑症的病理机制十分复杂，遗传因素、表观遗传和环境因素都可能导致焦虑症的发生。现今对于焦虑症的治疗主要依靠心理治疗和药物治疗，然而心理治疗对半数以上患者无效，药物治疗也存在起效慢、药效滞后以及耐药等多种问题。深入研究焦虑症的发病机制，寻找可靠的药物靶点以及安全有效的治疗药物至关重要。
AMPK（AMP-activated protein kinase (AMPK)）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是真核细胞中一个重要的能量代谢感受器，在真核生物中高度保守。研究发现，AMPK的活性与小鼠的焦虑状态有关。AMPK的经典激活剂二甲双胍是临床一线抗糖尿病药物，流行病学研究发现二甲双胍具有调节情绪潜力作用，但具体调控机制仍待挖掘。
基于上述背景，中国科学院上海药物研究所李佳团队、李扬团队联合临港实验室臧奕研究员，于2023年10月5日在Molecular Psychiatry上发表了题为“Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons”的研究论文，揭示抗糖尿病一线药物——二甲双胍调控AMPK活性，增强脑内GABA能中间神经元活动，从而产生抗焦虑作用的神经机制。
该研究基于社交应激诱导的小鼠焦虑模型，发现了小鼠脑内AMPK活性变化，随后通过转基因敲除技术，分别在小鼠全脑、内侧前额叶（mPFC）以及GABA能神经元上敲除AMPK，发现敲除小鼠均表现出显著的焦虑样行为。通过诱导AMPK过表达的基因操纵手段以及二甲双胍激活AMPK的化学干预手段，均可以缓解社交应激诱导的小鼠焦虑表型，并且mPFC区域AMPK的敲除可以阻断二甲双胍的抗焦虑作用。上述实验结果，验证了AMPK对焦虑行为的调节作用，并且揭示了二甲双胍的抗焦虑作用依赖于脑内AMPK的激活。
图1.小鼠内侧前额叶敲除AMPK诱导焦虑行为，并且阻断二甲双胍的抗焦虑作用。a.在小鼠内侧前额叶注射病毒敲除AMPK的示意图。b-c.AMPK在mPFC的敲除验证。d-e.在mPFC中敲除AMPK后，小鼠出现焦虑样行为。F-h.在小鼠mPFC中敲除AMPK后，二甲双胍的抗焦虑作用消失。
此外，研究团队通过脑片电生理技术，分别记录了应激模型和转基因模型下的神经突触传递变化和神经元放电变化，在体内外验证了二甲双胍对神经元的调控作用依赖于AMPK，同时发现了AMPK对GABA能中间神经元放电的独特调控作用。该研究结果，揭示了二甲双胍对神经元的调节作用，并且拓展了能量代谢感受器AMPK在神经元上的功能研究。
图2.二甲双胍和AMPK过表达可以逆转焦虑诱导的抑制性突触传递的降低。a-b.RSD模型和二甲双胍给药后，小鼠mPFC中神经突触传递变化。c-d.RSD模型和二甲双胍给药后，小鼠mPFC中兴奋性神经元和GABA能抑制性神经元的放电变化。e-f.在mPFC中过表达AMPK后，小鼠mPFC中神经突触传递变化。
综上所述，该研究在焦虑模型上揭示了二甲双胍抗焦虑的作用机制，深入考察了能量代谢感受器AMPK对GABA能神经元和焦虑行为的调节作用，为AMPK调节神经元活动和焦虑提供了直接的证据及机制研究，提示了能量代谢可能参与调控神经元功能及焦虑的发生，为抗焦虑药物研发提供新的理论依据和潜在新方向。
揭示抗糖尿病一线药物——二甲双胍调控AMPK活性，增强脑内GABA能中间神经元活动，从而产生抗焦虑作用的神经机制
该文章的共同第一作者为上海药物所与国科大杭州高等研究院联合培养博士后张永梅和上海药物所博士后纵海潮。上海药物所李佳研究员、李扬研究员和临港实验室臧奕研究员为共同通讯作者。该项工作得到了中国科学院神经科学研究所所长蒲慕明院士、竺淑佳研究员和上海药物所冯林音研究员、上海市精神卫生中心王振副院长、苏珊珊副主任医师、浙江大学胡海岚教授的帮助。
该项研究获得了国家自然科学基金、国家科技重大专项计划、临港实验室、上海市扬帆计划等项目的资助。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w
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