米色脂肪在调节全身能量稳态中起关键作用；然而，其激活的详细机制和安全策略仍然难以捉摸。

2022年3月4日，华东师范大学马欣然，徐凌燕，张强及上海交通大学胡承共同通讯在Cell 在线发表题为“Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity”的研究论文，该研究发现针对米色脂肪的局部热疗 (LHT) 促进了其在人类和小鼠中的激活。 LHT 使用基于水凝胶的光热疗法激活了米色脂肪，在没有副作用的情况下预防和治疗了小鼠的肥胖症。

由于 HSF1 缺乏削弱了 LHT 的代谢益处，因此 HSF1 是效果所必需的。HSF1 调节 Hnrnpa2b1 (A2b1) 转录，导致关键代谢基因的 mRNA 稳定性增加。重要的是，对人类关联研究和功能分析表明，HSF1 功能获得变体 p.P365T 与人类代谢性能的改善以及小鼠和细胞中 A2b1 转录的增加有关。总体而言，该研究证明 LHT 通过 HSF1-A2B1 转录轴诱导米色脂肪激活，提供了一种有前景的抗肥胖策略。

同时该论文被选为Cell 的封面故事(Cover Story)，将于2022年月17日正式刊出。


肥胖是脂肪组织中脂肪的过度积累，通常会导致代谢紊乱和代谢疾病的易感性，包括 2 型糖尿病 (T2DM)、肝脂肪变性和心血管疾病。作为具有多效性功能的内分泌器官，脂肪组织根据其解剖位置和代谢功能分为白色、棕色和米色脂肪。特别是米色脂肪在白色脂肪中成簇存在，在基础状态下与白色脂肪细胞无法区分，但在被激活时，即通过冷刺激或β-肾上腺素能信号传导，会经历一个称为白色脂肪褐变的过程，并在棕色基因程序和产热中表现出强烈的诱导作用。
具有临床意义的是，冷诱导的米色脂肪被发现存在于成年人锁骨上区域周围，因此为代谢疾病提供了巨大的治疗潜力。先前的研究将冷刺激或肾上腺素能信号激活作为激活米色脂肪的有用方法。然而，由于各种健康问题和潜在的心血管危害，这些治疗的应用有限。因此，面对肥胖的流行，迫切需要发现有希望的基因靶点和方法来实现安全有效的米色脂肪激活。

Cell  3月刊封面论文设计图：局部热疗促进白色脂肪棕色化，改善代谢健康。封面创意取自Pheonix故事（希腊神话的不死鸟和郭沫若先生笔下的凤凰涅槃传说）。白色脂肪(White fat)经历热疗(Hyperthermia)后发生棕色化转变(Browning)，迸发出能量（Pheonix），为人类带来健康。
有趣的是，热疗 (HT) 通过桑拿或热水浴缸等加热方法导致暂时性热疗，作为代谢疾病的治疗实践引起了越来越多的科学兴趣。例如，用 3 周的每日热水浴缸浴治疗 T2DM 患者可改善代谢参数，包括降低 HbA1、轻度体重减轻和改善糖尿病神经病症状。通过温水浸泡的 HT 还可以改善各种动物模型的代谢。这些数据支持将热疗作为治疗肥胖的治疗的概念，尽管仍然存在许多问题。例如，以前的研究利用 HT 对抗全身；因此，尚不清楚哪种组织在介导治疗的代谢益处中起主要作用。
此外，长时间浸泡在热水中会带来潜在的神经和心血管风险，这是由核心体温升高和压力荷尔蒙产生引起的。最后，尽管热休克蛋白 72 (HSP72) 的诱导被认为是 HT 有益作用的潜在机制，但缺乏详细的机制见解。因此，希望找到局部递送 HT 的创新方法，以避免全身 HT 的副作用和更好的机制分解。在这方面，米色脂肪最近被证明能够以细胞自主和不依赖 β-肾上腺素能受体的方式感知温度变化，使其成为局部热疗治疗的有希望的代谢目标(LHT)。

文章模式图(图源自Cell )
HSF1 是一种转录因子，它通过调节 HSP 以实现蛋白质重折叠和体内平衡，从而协调细胞对各种应激（包括热应激）的反应，对各种癌症以及长寿至关重要。最近利用测序分析的研究表明，HSF1 可能调节更广泛的靶基因，超出癌症的范围。值得注意的是，在多种组织中确定了 HSF1 和 PGC1α 之间的分子联系，PGC1α 是能量稳态的主要调节剂。这些研究表明，除了在蛋白质重折叠中的经典作用外，HSF1 还可能发挥其他重要作用。因此，在本研究中，全面探索了 LHT 在产热和脂肪代谢中的作用，并通过 HSF1 激活破译其机制，为肥胖和代谢疾病提供治疗策略。 
该研究以华东师范大学为第一单位，与上海交通大学附属第六人民医院合作完成。华东师范大学马欣然研究员、徐凌燕研究员、上海交通大学附属第六人民医院胡承教授、华东师范大学张强研究员为该研究共同通讯作者，华东师范大学博士后李雨、副研究员王冬梅为共同第一作者。该研究得到华东师范大学李大力研究员、程义云教授、上海交通大学附属瑞金医院王计秋研究员大力支持和协助。

参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00144-1



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