北京时间4月1日，《科学进展》（Science Advances）以《自充电的盐水电池用于抗肿瘤治疗》（A self-charging salt water battery for antitumor therapy）为题，在线发表了复旦大学化学系夏永姚教授、张凡教授团队最新合作研究成果。

不同于正常细胞，肿瘤细胞具有独特的肿瘤微环境，如乏氧和微酸性。鉴于肿瘤微环境在肿瘤增殖、侵袭和转移过程中的关键作用，调节肿瘤微环境以增效传统疗法（如化疗）或直接杀伤肿瘤细胞将是有效的治疗策略。然而，目前的调控策略存在需要复杂的设备如激光器、超声、射线，或在肿瘤部位滞留时间短等缺陷，开发原位、便捷、长期、安全地调控肿瘤微环境的策略仍有巨大挑战。

乏氧可作为乏氧激活前药的靶点，然而实体瘤中的乏氧分布不均匀且程度不足，是乏氧激活药物III期临床研究失败的主要因素之一。考虑到氧气在电池正负极反应中的重要作用，复旦大学化学系夏永姚教授团队、张凡教授团队合作设计了可植入的自充电盐水电池用于肿瘤微环境的长效乏氧调控和抗肿瘤研究(图1)。

该电池的工作过程可类比于手机充电和放电的过程。手机使用时放电，当电量为0时需用电源进行充电。对于该盐水电池，由于特殊的材料设计，当其被放到水溶液环境中放完电后，水中的氧气又可以作为“能源”给电池自发充电，从而实现可逆循环的充放电过程和氧气的持续消耗。结合电池的形状可塑性及微型化，电池可以贴合地植入到肿瘤表面，持续消耗肿瘤内的氧气，从而维持肿瘤长期（≥14天）且充分的乏氧微环境（氧含量<2%）。结合乏氧激活前药替拉扎明（TPZ），该盐水电池可消除80%荷瘤小鼠中的肿瘤，抗肿瘤效率>90%。并且，该盐水电池的正极氧化还原过程中产生的活性氧(ROS)可直接杀伤肿瘤细胞，显示出100%的预防肿瘤生成率。


图1. 自充电盐水电池用于肿瘤治疗的基本原理

在该研究中，设计的可植入盐水电池的正极为聚1,4,5,8-萘四甲酸酐(PNTCDA，一种聚酰亚胺，生物兼容性好)，负极为锌金属。放电过程中，含有碳基的PNTCDA被还原为酚羟基化合物PNTCDA-H；PNTCDA-H容易被氧化回PNTCDA，同时氧气被还原，该过程即为正极的化学自充电过程(图2)。在氧气的参与下，上述过程形成放电/自充电循环。由于PNTCDA在电化学还原/化学氧化循环过程中不会破坏有机物骨架，因此稳定性高，可以达到持续耗氧（持续耗氧时间>500 h）的作用。


图2. 自充电盐水电池耗氧过程的氧化还原机理及表征

体外细胞实验结果显示，与该盐水电池(DB)共孵育的4T1细胞的乏氧程度显著高于其他对照组，联合乏氧响应前药TPZ后，对4T1细胞的杀伤率达98%，表明该盐水电池营造的乏氧微环境可有效激活TPZ，发挥其细胞杀伤效果。最后开展了体内抗肿瘤实验。植入盐水电池14天后可将瘤内血红蛋白结合氧饱和度(sO2)下降至1.9%。在盐水电池联合TPZ组中，80%的荷瘤小鼠肿瘤完全消失，整体肿瘤抑制率超过90%，且单独的盐水电池可通过产生ROS实现约74%的肿瘤抑制率和100%的预防肿瘤生成率，表明该盐水电池可以作为一种有效的肿瘤微环境调节器用于肿瘤治疗。另外，治疗过程中小鼠的体重、电池接触的皮肤及正常脏器均无异常结构和功能变化，表明电池具有极好的生物相容性和安全性。


图3. 自充电盐水电池维持肿瘤长期缺氧以增效抗肿瘤治疗

该工作是电池技术和生物治疗相结合的交叉研究，不仅为抗肿瘤治疗提供了一种新的治疗方式(可植入电池)，同时也为电池提供了新的应用领域。电池体系中具有丰富的电化学反应，使电池技术在电化学发光成像、可穿戴设备、介入治疗、炎症微环境调节和神经电刺激等生物医疗方面具有巨大的应用潜力，有望开辟新的研究“蓝海”。

论文通讯作者为复旦大学化学系夏永姚教授、张凡教授。化学系博士后黄健航、博士生于朋为论文共同第一作者。研究得到国家自然科学基金委资助。

全文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf3992