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复旦上医徐彦辉团队揭示+1核小体调控转录起始机制
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分类:  创建于:2022-10-08 被查看:1239次
作为基因表达调控的核心,转录起始过程发生在基因启动子区,通过染色质重塑复合物剔除核小体暴露出启动子, 允许转录起始复合物(preinitiation complex,PIC)的组装,在中介体(Mediator)的帮助下组装成PIC-Mediator转录起始超级复合物。复旦大学生物医学研究院/复旦大学附属肿瘤医院徐彦辉团队在2020年和2021年连续发表四篇《科学》(Science)论文,围绕人源转录起始机制研究取得了系列重要突破,部分成果入选2021年度中国生命科学十大进展。

2022年10月7日,《科学》(Science)杂志在线发表徐彦辉课题组题为 “Structures of +1 nucleosome–bound PIC-Mediator complex ”(《+1核小体转录起始复合物结构解析》)的研究论文。该项研究解析了包含+1核小体(启动子下游第一个核小体)的PIC-Mediator复合物结构,首次展示了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合,表明+1核小体对转录起始复合物在染色质上组装的重要调控作用,建立了表观遗传和转录起始的直接关联。


结合+1核小体的PIC-Mediator结构

研究团队构建了包含核小体和启动子的模板,利用体外重构方法,成功组装了包含+1核小体的PIC-Mediator转录起始超级复合物(84个蛋白,分子量4.3MD),通过结构和生化分析,发现+1核小体与PIC-Mediator复合物存在多处直接相互作用及多种作用方式,通过结合 TFIIH和Mediator多个亚基,促进PIC-Mediator在染色质上的组装和转录起始活性。

目前主流观念认为,转录机器在进入到延伸阶段才会碰到核小体,该项工作首次在分子水平上展示出了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合,将转录起始位点附近的表观遗传信号和转录起始建立了直接关联。从转录起始位点到+1核小体之间的几十个核苷酸范围内(约14纳米),发生的一系列转录起始事件(RNA合成,聚合酶前移,暂停,释放,加帽,延伸等),数十种不同转录调控复合物(上百种蛋白)的动态解离和结合,都需要考虑+1核小体及其表观遗传调控的影响。这一研究将改变我们对转录起始过程和以+1核小体为代表的染色质相互关系的传统看法,为研究表观遗传和基因表达调控提供新的指导框架和结构基础。


+1核小体在转录起始到转录早期延伸系列动过过程中都可能发挥作用。从转录起始位点到+1核小体为40bp左右,约为14纳米,在这个范围内会发生一系列转录早期事件,也是基因表达调控的核心区域。

复旦大学生命科学学院青年研究员、附属肿瘤医院兼职研究员陈曦子,生物医学研究院2020级博士生王鑫鑫,2019级直博生刘维达为本文共同第一作者,附属肿瘤医院研究员、生物医学研究院兼职研究员徐彦辉为通讯作者。

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8131
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